single nucleotide polymorphism (SNP)

single nucleotide polymorphism (SNP)

ธีรพัฒน์  เวชชประสิทธิ์

         ถ้าขยาย DNA ของสิ่งมีชีวิตจะเห็นโครงสร้างที่เกิดจากการเรียงตัวกันของนิวคลีโอไทด์ที่มีเบส 4 ชนิด คือเบสกลุ่มพิวรีน (purine) ได้แก่ อะดีนีน (A) และกวานีน (G) กับเบสกลุ่มไพริมิดีน (pyrimidine) ได้แก่ ไซโทซีน (C) และไทมีน (T) ในสิ่งมีชีวิตชนิดเดียวกันการเรียงตัวของลำดับเบสบน DNA แทบจะเหมือนกันทั้งหมด แต่จะมีบางตำแหน่งที่ลำดับเบสแตกต่างกันไปความแตกต่างนี้เกิดจากการแทนที่คู่เบส (base-pair substitution) ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ 4 รูปแบบจากการแทนที่คู่เบสทั้ง 4 ชนิด ดังภาพที่ 1

ภาพที่ 1 รูปแบบที่เกิดจากการแทนที่คู่เบส

         ในประชากรหนึ่งๆ ถ้าพบตำแหน่งของเบส 1 เบสถูกแทนที่บนสาย DNA บริเวณเดียวกัน น้อยกว่าร้อยละ 1 ของจำนวนประชากรและมักทำให้เกิดความผิดปกติในสิ่งมีชีวิตจัดเป็นมิวเทชัน (mutation) เช่น คนที่เป็นโรคโลหิตจางชนิดซิกเคิลเซลล์ เกิดจากการแทนที่ไทมีนด้วยอะดีนีนในยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์เม็ดเลือดแดงทำให้เกิดการสังเคราะห์กรดอะมิโนเปลี่ยนแปลงไปจากเดิม ส่งผลให้เกิดการสร้างเซลล์เม็ดเลือดแดงที่มีลักษณะผิดปกติ แต่ถ้าในประชากรหนึ่งๆ พบว่าตำแหน่งของเบส 1 เบสถูกแทนที่ที่บริเวณเดียวกันบนสาย DNA มากกว่าร้อยละ 1 ของจำนวนประชากรและมักไม่ทำให้เกิดความผิดปกติในสิ่งมีชีวิตจัดเป็น single nucleotide polymorphism ใช้คำย่อว่า SNP และนิยมอ่านว่าสนิป โดย SNP เป็นความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic polymorphism) รูปแบบหนึ่ง หากพิจารณา SNP ที่เกิดขึ้นบน DNA เพียงตำแหน่งเดียวอาจจะไม่สามารถเห็นความแปรผันหลากหลายทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นระหว่างสิ่งมีชีวิตแต่ละตัวได้ แต่เมื่อพิจารณา SNP ที่เกิดขึ้นหลายๆ ตำแหน่งร่วมกันจะเกิดรูปแบบของความแตกต่างของลำดับเบสบนสาย DNA ที่เรียกว่า haplotype เช่น เมื่อพิจารณา SNP 3 ตำแหน่งที่เกิดขึ้นบริเวณใกล้กันบนสาย DNA ถ้า SNP ตำแหน่งที่ 1 เกิดการแทนที่ระหว่างเบส C กับ T ส่วน SNP ตำแหน่งที่ 2 เกิดการแทนที่ระหว่างเบส A กับ G และ SNP ตำแหน่งที่ 3 เกิดการแทนที่ระหว่างเบส G กับ T ความน่าจะเป็นในการเกิด haplotype มีได้ 8 แบบ (2³) ดังภาพที่ 2 ก. ลักษณะของ haplotype ในจีโนมจะกระจายอยู่ทั่วไปเป็นกลุ่มเรียกว่า haplotype block ซึ่ง SNP ที่เกิดใน haplotype block นี้มีแนวโน้มที่จะถูกถ่ายทอดไปด้วยกันทั้งหมดเป็นชุดโดยที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง โดยเฉพาะในกลุ่มประชากรที่ไม่มีการอพยพ เคลื่อนย้าย ทำให้พบรูปแบบ haplotype เพียงไม่กี่รูปแบบ เช่น haplotype block ที่มี SNP 3 ตำแหน่ง แม้ว่าความน่าจะเป็นของรูปแบบ haplotype มีได้ 8 แบบ แต่พบรูปแบบของ haplotype เพียง 5 รูปแบบ แสดงว่า haplotype อีก 3 รูปแบบอาจไม่เกิดขึ้นในกลุ่มประชากร หรืออาจเกิดขึ้นน้อยมากจนไม่สามารถถ่ายทอดรูปแบบทั้ง 3 รูปแบบนั้นสู่ประชากรในรุ่นลูกหลานได้ ดังภาพที่ 2 ข.

ภาพที่ 2 รูปแบบของ haplotype บริเวณ haplotype block บนสาย DNA ที่เกิด SNP 3 ตำแหน่ง

                                           ก. ความน่าจะเป็นในการเกิด haplotype มีได้ 8 รูปแบบ

                                           ข. รูปแบบ haplotype ที่พบในกลุ่มประชากรอาจมีเพียง 5 รูปแบบ

         มนุษย์จะมี haplotype อยู่เป็นคู่ โดยได้มาจากพ่อ 1 แบบและจากแม่ 1 แบบ ซึ่งอาจจะเป็นรูปแบบของ haplotype ที่เหมือนหรือแตกต่างกันก็ได้ เรียกรูปแบบของ haplotype ที่อยู่เป็นคู่นี้ว่า SNP profile ดังภาพที่ 3

ภาพที่ 3 SNP profile ที่เกิดจากคู่ของ haplotype ที่ได้จากพ่อและแม่

                                                   SNP profile 1 ได้มาจาก haplotype 8 ของทั้งพ่อและแม่

                                                   SNP profile 2 ได้มาจาก haplotype 4 ของพ่อและ haplotype 2 ของแม่          การใช้ประโยชน์จาก SNP ดังที่ทราบมาแล้วว่า SNP มักไม่ทำให้เกิดความผิดปกติในสิ่งมีชีวิตคืออาจไม่ส่งผลต่อการเกิดโรคต่างๆ โดยตรง แต่ตำแหน่งการเกิด SNP มักมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคหรือการตอบสนองต่อยาที่ใช้รักษาโรค จึงสามารถนำข้อมูล SNP ไปใช้ในการวินิจฉัยโรค การพัฒนายา รวมทั้งการเลือกใช้วิธีรักษาและเลือกชนิดของยาที่เหมาะสมกับประชากรที่มี SNP profile ต่างๆ ได้ ตัวอย่างเช่นคนที่เป็นโรคหอบหืด แพทย์จะให้ยาที่ใช้ในการรักษาคือ Albuterol กลไกการทำงานของยาชนิดนี้จะเข้าจับกับโปรตีนชนิดหนึ่งที่ชื่อว่า beta 2 AR ซึ่งโปรตีนชนิดนี้จะทำหน้าที่เป็นตัวรับสำหรับสารที่ทำให้เกิดโรคหอบหืด การสร้างโปรตีน beta 2 AR ถูกกำหนดโดยยีน ADRB2 แต่จากการรักษาด้วยยาดังกล่าวพบว่าผู้ป่วยมีการตอบสนองต่อยาชนิดนี้ได้ดีไม่เท่ากัน ดังนั้นจึงมีการศึกษา SNP profile ของมนุษย์ในการตอบสนองต่อยา Albuterol ว่ามีความแตกต่างกันอย่างไร จากการตรวจสอบลำดับเบสของ haplotype block บริเวณที่มียีน ADRB2 บนสาย DNA พบว่ามี SNP เกิดขึ้นใน haplotype block ทั้งหมด 13 ตำแหน่ง แต่เมื่อตรวจสอบรูปแบบของ haplotype ในประชากรกลุ่มใหญ่พบว่ามีรูปแบบของ haplotype เพียง 12 รูปแบบ (จากความน่าจะเป็นที่จะเกิดได้ 2¹³ รูปแบบ) และสามารถแบ่งเป็น SNP profile ของกลุ่มประชากรดังกล่าวออกได้เป็น 5 กลุ่มใหญ่ๆ ซึ่งแต่ละกลุ่มของจำนวนประชากรอาจมีสัดส่วนของ SNP profile ไม่เท่ากันดังภาพที่ 4

ภาพที่ 4 SNP profile A-E จาก DNA ของกลุ่มประชากรบริเวณที่มียีน ADRB2

         เมื่อตรวจสอบ SNP profile ของผู้ป่วยโรคหอบหืดต่อการตอบสนองของยา Albuterol พบว่าการตอบสนองต่อยาของผู้ป่วยที่มี SNP profile ทั้ง 5 กลุ่มมีความแตกต่างกันดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1การตอบสนองต่อยา Albuterol ของ SNP profile แบบต่างๆ

         ในอนาคตเมื่อมีผู้ป่วยโรคหอบหืดมาทำการรักษา แพทย์จะทำการตรวจสอบ SNP profile ของผู้ป่วยว่าเป็นรูปแบบใดและจะใช้ยาชนิดใดในการรักษา เช่น ถ้าผู้ป่วยมี SNP profile เป็นแบบ E แบบ B หรือแบบ C แพทย์สามารถใช้ Albuterol ในการรักษาได้ หากมี SNP profile เป็นแบบ A หรือแบบ D แพทย์จำเป็นต้องใช้ยาชนิดอื่นในการรักษาต่อไป   เอกสารอ้างอิง    สมาคมพันธุศาสตร์แห่งประเทศไทย และสถาบันส่งเสริมการสอนวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี (สสวท.). ความหลากหลายทางพันธุกรรมในมนุษย์. สาระน่ารู้อณูพันธุศาสตร์. 2548. Genetic Science Learning Center (1969, December 31) Making SNPs Make Sense. Learn.Genetics. Retrieved July 18, 2012, from http://learn.genetics.utah.edu/content/health/pharma/snips/

 1,419 total views,  1 views today